Kurzbeschreibung
Erektile Dysfunktion verschiedener Ursachen (organisch, psychogen, gemischt) Innerhalb 1 Stunde vor der geplanten sexuellen Aktivität Einzeldosis für Erwachsene – 50 mg einmal täglich Aufgrund der Wirksamkeit und Verträglichkeit kann die Dosis auf 100 mg erhöht oder auf 25 mg verringert werden mg Die maximale Einzeldosis beträgt 100 mg.
Pharmakologische Wirkung
Sildenafil ist ein potenter selektiver Inhibitor der cGMP-spezifischen Typ 5-Phosphodiesterase (PDE5).
Die Implementierung des physiologischen Erektionsmechanismus ist mit der Freisetzung von Stickoxid (NO) im Kavernenkörper während der sexuellen Stimulation verbunden. Dies führt wiederum zu einer Erhöhung der cGMP-Spiegel, einer anschließenden Entspannung des glatten Muskelgewebes des Kavernenkörpers und einer Erhöhung des Blutflusses.
Sildenafil wirkt beim Menschen nicht direkt entspannend auf einen isolierten kavernösen Körper, sondern verstärkt die Wirkung von NO durch die Hemmung von PDE5, das für den Abbau von cGMP verantwortlich ist.
Sildenafil ist in vitro selektiv gegen PDE5 , seine Aktivität gegen PDE5 ist der Aktivität gegen andere bekannte Phosphodiesterase-Isoenzyme überlegen: PDE6 – 10-fach; PDE1 – mehr als 80 mal; PDE2, PDE4, PDE7-PDE11 – mehr als 700 Mal. Sildenafil ist für PDE5 4000-mal selektiver als für PDE3, was sehr wichtig ist, da PDE3 eines der Schlüsselenzyme für die Regulierung der Kontraktilität des Herzmuskels ist.
Eine Voraussetzung für die Wirksamkeit von Sildenafil ist die sexuelle Stimulation.
Klinische Daten (Erfahrungen)
Kardiologische Forschung
Die Anwendung von Sildenafil in Dosen bis zu 100 mg führte bei gesunden Probanden nicht zu klinisch signifikanten EKG-Veränderungen. Die maximale Abnahme des systolischen Blutdrucks in Rückenlage nach Einnahme von 100 mg Sildenafil betrug 8,3 mm Hg und der diastolische Blutdruck 5,3 mm Hg. Bei Patienten, die Nitrate einnahmen, wurde ein ausgeprägterer, aber auch vorübergehender Effekt auf den Blutdruck beobachtet.
In einer Studie zur hämodynamischen Wirkung von Sildenafil in einer Einzeldosis von 100 mg bei 14 Patienten mit schwerer Koronararterienerkrankung (mehr als 70% der Patienten hatten eine Stenose von mindestens einer Koronararterie) sanken der systolische und der diastolische Blutdruck in Ruhe um 7% bzw. 6% und der pulmonale systolische Druck nahm um 9% ab. Sildenafil hatte keinen Einfluss auf das Herzzeitvolumen und störte den Blutfluss in verengten Koronararterien nicht. Außerdem führte es zu einer Zunahme (um etwa 13%) des Adenosin-induzierten Koronarblutflusses sowohl in verengten als auch in intakten Koronararterien.
In einer doppelblinden, placebokontrollierten Studie an 144 Patienten mit erektiler Dysfunktion und stabiler Angina Pectoris, die Antianginal-Medikamente (außer Nitrate) einnahmen, wurden körperliche Übungen durchgeführt, bis die Schwere der Symptome der Angina Pectoris abnahm. Die Dauer des Trainings war bei Patienten, die Sildenafil in einer Einzeldosis von 100 mg einnahmen, signifikant länger (19,9 Sekunden; 0,9-38,9 Sekunden) als bei Patienten, die Placebo erhielten.
In einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie wurde die Wirkung unterschiedlicher Dosen von Sildenafil (bis zu 100 mg) bei Männern (n = 568) mit erektiler Dysfunktion und Hypertonie unter Einnahme von mehr als zwei blutdrucksenkenden Arzneimitteln untersucht. Sildenafil verbesserte die Erektion bei 71% der Männer im Vergleich zu 18% in der Placebogruppe. Die Häufigkeit von Nebenwirkungen war vergleichbar mit der bei anderen Patientengruppen sowie bei Personen, die mehr als drei blutdrucksenkende Medikamente einnahmen.
Visuelle Beeinträchtigungsstudien
Bei einigen Patienten wurde 1 Stunde nach der Einnahme von Sildenafil in einer Dosis von 100 mg unter Verwendung des Farnsworth-Munsel-100-Tests eine leichte und vorübergehende Beeinträchtigung der Fähigkeit zur Unterscheidung von Farbtönen (blau / grün) festgestellt. 2 Stunden nach Einnahme des Arzneimittels waren diese Veränderungen nicht vorhanden. Es wird angenommen, dass eine Beeinträchtigung des Farbsehens durch die Hemmung von PDE6 verursacht wird, die am Prozess der Lichtübertragung in der Netzhaut beteiligt ist. Sildenafil hatte keinen Einfluss auf die Sehschärfe, die Kontrastwahrnehmung, das Elektroretinogramm, den Augeninnendruck oder den Pupillendurchmesser.
In einer placebokontrollierten Crossover-Studie an Patienten mit nachgewiesener Makuladegeneration im Frühstadium (n = 9) wurde eine Einzeldosis von 100 mg Sildenafil gut vertragen. Es gab keine klinisch signifikanten Veränderungen des Sehvermögens, die durch spezielle visuelle Tests bewertet wurden (Sehschärfe, Amsler-Gitter, Farbwahrnehmung, Modellierung der Farbtransmission, Humphrey-Perimeter und Fotostress).
Wirksamkeit
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Sildenafil wurde in 21 randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien mit einer Dauer von bis zu 6 Monaten bei 3000 Patienten im Alter von 19 bis 87 Jahren mit erektiler Dysfunktion verschiedener (organischer, psychogener oder gemischter) Ursachen untersucht. Die Wirksamkeit des Arzneimittels wurde global anhand eines Erektionstagebuchs, eines internationalen Index der erektilen Funktion (eines validierten Fragebogens zum Zustand der sexuellen Funktion) und einer Partnerumfrage bewertet. Die Wirksamkeit von Sildenafil, definiert als die Fähigkeit, eine Erektion zu erreichen und aufrechtzuerhalten, die für einen zufriedenstellenden Verkehr ausreicht, wurde in allen Studien nachgewiesen und in Langzeitstudien über einen Zeitraum von 1 Jahr bestätigt. In Studien mit fester Dosis wurde das Verhältnis der Patienten angegeben Diese Therapie verbesserte ihre Erektion: 62% (Sildenafil-Dosis von 25 mg), 74% (Sildenafil-Dosis von 50 mg) und 82% (Sildenafil-Dosis von 100 mg), verglichen mit 25% in der Placebo-Gruppe. Die Analyse des internationalen Index der erektilen Funktion ergab, dass die Behandlung mit Sildenafil nicht nur die Erektion verbessert, sondern auch die Qualität des Orgasmus verbessert und die Zufriedenheit mit dem Geschlechtsverkehr und der allgemeinen Zufriedenheit ermöglicht.
Verallgemeinerten Daten zufolge waren 59% der Patienten mit Diabetes, 43% der Patienten mit radikaler Prostatektomie und 83% der Patienten mit Rückenmarksverletzungen (verglichen mit 16%, 15% und 12% in der Placebogruppe) von verbesserten Erektionen während der Behandlung mit Sildenafil betroffen. jeweils).
Dosierung und Verabreichung
Das Medikament wird oral eingenommen.
Bei den meisten Patienten beträgt die empfohlene Dosis 50 mg etwa 1 Stunde vor der sexuellen Aktivität. Aufgrund der Wirksamkeit und Verträglichkeit kann die Dosis auf 100 mg erhöht oder auf 25 mg verringert werden.
Die empfohlene Höchstdosis beträgt 100 mg. Die empfohlene maximale Verwendungshäufigkeit beträgt 1 Mal / Tag.
Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Bei leicht bis mittelschwerem Nierenversagen (CC 30-80 ml / min) ist keine Dosisanpassung erforderlich, bei schwerem Nierenversagen (CC <30 ml / min) sollte die Dosis von Sildenafil auf 25 mg reduziert werden.
Da die Ausscheidung von Sildenafil bei Patienten mit Leberschäden (z. B. bei Leberzirrhose) beeinträchtigt ist , sollte die Dosis auf 25 mg reduziert werden.
Gemeinsamer Gebrauch mit anderen Drogen
In Kombination mit Ritonavir sollte die maximale Einzeldosis von Bevigra nicht überschreiten, die Häufigkeit der Anwendung – 1 Mal in 48 Stunden.
In Kombination mit Inhibitoren des CYP3A4-Isoenzyms (Erythromycin, Saquinavir, Ketoconazol, Itraconazol) sollte die Anfangsdosis von Bevigra betragen .
Um das Risiko einer posturalen Hypotonie bei Patienten, die alpha-adrenerge Blocker einnehmen, zu minimieren, sollte Bevigra erst nach Erreichen einer hämodynamischen Stabilisierung bei diesen Patienten angewendet werden. Es sollte überlegt werden, ob die Anfangsdosis von Sildenafil gesenkt werden kann.
Gegenanzeigen
Keine Kontraindikationsdaten
Überdosis
Bei einer Einzeldosis des Arzneimittels von bis zu 800 mg waren unerwünschte Ereignisse mit denen mit Sildenafil in niedrigeren Dosen vergleichbar, traten jedoch häufiger auf.
Behandlung: symptomatische Therapie. Die Hämodialyse beschleunigt die Clearance von Sildenafil nicht Letztere bindet aktiv an Plasmaproteine und wird nicht im Urin ausgeschieden.
Wechselwirkungen mit anderen Drogen
Die Wirkung anderer Arzneimittel auf den Metabolismus von Sildenafil
Der Sildenafil-Metabolismus findet hauptsächlich in der Leber unter der Wirkung der Isoenzyme CYP3A4 (Hauptweg) und CYP2C9 statt. Daher können Inhibitoren dieser Isoenzyme die Clearance von Sildenafil verringern und Induktoren die Clearance von Sildenafil erhöhen.
Bei gleichzeitiger Anwendung von CYP3A4-Inhibitoren (wie Ketoconazol, Erythromycin, Cimetidin) wurde eine Abnahme der Clearance von Sildenafil festgestellt.
Cimetidin (in einer Dosis von 800 mg), das ein unspezifischer Inhibitor von CYP3A4 ist, führt bei Einnahme von Sildenafil (in einer Dosis von 50 mg) zu einer Erhöhung der Konzentration von Sildenafil im Plasma um 56%.
Eine Einzeldosis von 100 mg Sildenafil gleichzeitig mit Erythromycin – einem spezifischen CYP3A4-Hemmer (bei 5-tägiger Einnahme von 500 mg Erythromycin 2-mal täglich) – führt vor dem Hintergrund einer konstanten Konzentration von Erythromycin im Blut zu einer Erhöhung der AUC von Sildenafil um 182%.
Bei gleichzeitiger Anwendung von Sildenafil (einmalig in einer Dosis von 100 mg) und Saquinavir (dreimal täglich in einer Dosis von 1200 mg), das sowohl ein HIV-Proteasehemmer als auch ein CYP3A4-Hemmer ist, wird vor dem Hintergrund, dass eine konstante Konzentration von Saquinavir im Blut erreicht wird, C max -Sildenafil im Blut stieg um 140% und die AUC um 210%. Sildenafil hatte keinen Einfluss auf die pharmakokinetischen Parameter von Saquinavir.
Stärkere Inhibitoren des CYP3A4-Isoenzyms wie Ketoconazol oder Itraconazol können die Pharmakokinetik von Sildenafil stärker verändern.
Die gleichzeitige Anwendung von Sildenafil (einmalig in einer Dosis von 100 mg) und Ritonavir (zweimal täglich 500 mg), einem Inhibitor der HIV-Protease und einem starken Inhibitor der Isoenzyme des Cytochrom-P450-Systems, führt bei Erreichen einer konstanten Konzentration von Ritonavir im Blut zu einem Anstieg von C max von Sildenafil um 300% (4-fach) und AUC 1000% (11-fach). Nach 24 h betrug die Konzentration von Sildenafil im Blutplasma ungefähr 200 ng / ml (bei einmaliger Verwendung von einem Sildenafil – 5 ng / ml).
Wenn Sildenafil in den empfohlenen Dosen von Patienten eingenommen wird, die gleichzeitig starke CYP3A4-Inhibitoren erhalten, überschreitet die C max von freiem Sildenafil 200 nM nicht und das Arzneimittel wird gut vertragen.
Eine Einzeldosis Antacida (Magnesiumhydroxid / Aluminiumhydroxid) hat keinen Einfluss auf die Bioverfügbarkeit von Sildenafil.
In Studien an gesunden Probanden unter gleichzeitiger Anwendung eines Endothelinrezeptor-Antagonisten wurden Bosentan (Induktor des Isoenzyms CYP3A4 (mäßig), CYP2C9 und möglicherweise CYP2C19) in Gleichgewichtskonzentration (125 mg 2-mal / Tag) und Sildenafil in Gleichgewichtskonzentration (80 mg 3-mal) verabreicht / Tag) gab es eine Abnahme der AUC und Cmax von Sildenafil um 62,6% bzw. 52,4%. Sildenafil erhöhte die AUC und Cmax von Bosentan um 49,8% bzw. 42%. Es wird vermutet, dass die gleichzeitige Anwendung von Sildenafil mit starken Induktoren des CYP3A4-Isoenzyms wie Rifampicin zu einer stärkeren Abnahme der Konzentration von Sildenafil im Blutplasma führen kann.
Inhibitoren des CYP2C9-Isoenzyms (wie Tolbutamid, Warfarin), des CYP2D6-Isoenzyms (wie selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer, tricyclische Antidepressiva), Thiazide und Thiazid-ähnliche Diuretika, ACE-Inhibitoren und Calciumantagonisten beeinflussen das Pharmakokin nicht.
Die gleichzeitige Gabe von Azithromycin (500 mg / Tag für 3 Tage) hat keinen Einfluss auf AUC, C max , T max , konstante Ausscheidungsrate und T 1/2 von Sildenafil oder seinem Hauptmetaboliten.
Die Wirkung von Sildenafil auf andere Medikamente
Sildenafil ist ein schwacher Inhibitor von Isoenzymen des P450-Cytochrom-Systems – 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 und 3A4 (IR 50 > 150 μmol). Bei Verwendung von Sildenafil in den empfohlenen Dosen beträgt sein C max etwa 1 μmol, so dass es unwahrscheinlich ist, dass Sildenafil die Clearance von Substraten dieser Isoenzyme beeinflusst.
Sildenafil verstärkt die blutdrucksenkende Wirkung von Nitraten sowohl bei längerer Anwendung als auch bei akuten Indikationen. In dieser Hinsicht ist die Verwendung von Sildenafil in Kombination mit Nitraten oder Stickoxid-Donoren kontraindiziert.
Bei gleichzeitiger Gabe von Doxazosin-Alpha-Blocker (4 mg und 8 mg) und Sildenafil (25 mg, 50 mg und 100 mg) bei Patienten mit gutartiger Prostatahyperplasie mit stabiler Hämodynamik betrug die durchschnittliche zusätzliche Abnahme des systolischen / diastolischen Blutdrucks in Rückenlage 7 / 7 mmHg, 9/5 mmHg und 8/4 mmHg jeweils und in einer stehenden Position – 6/6 mm Hg, 11/4 mm Hg und 4/5 mm Hg dementsprechend. In seltenen Fällen wurde über die Entwicklung einer symptomatischen posturalen Hypotonie bei solchen Patienten berichtet, die sich in Form von Schwindel (ohne Ohnmacht) manifestierte. Bei einigen empfindlichen Patienten, die Alpha-Blocker erhalten, kann die gleichzeitige Anwendung von Sildenafil zu einer symptomatischen Hypotonie führen.
Anzeichen einer signifikanten Wechselwirkung von Sildenafil mit Tolbutamid (250 mg) oder Warfarin (40 mg), die durch CYP2C9 metabolisiert werden, wurden nicht festgestellt.
Sildenafil in einer Dosis von 100 mg beeinflusst die pharmakokinetischen Parameter von HIV-Proteaseinhibitoren in ihrer konstanten Konzentration im Blut, wie Saquinavir und Ritonavir, die gleichzeitig Substrate von CYP3A4 sind, nicht.
Die gleichzeitige Anwendung von Sildenafil im Gleichgewicht (80 mg 3-mal / Tag) führt zu einer Erhöhung der AUC und der C max von Bosentan (125 mg 2-mal / Tag) um 49,8% bzw. 42%.
Sildenafil in einer Dosis von 50 mg führt zu keiner zusätzlichen Verlängerung der Blutungszeit, wenn Acetylsalicylsäure in einer Dosis von 150 mg eingenommen wird.
Eine Dosis von 50 mg Sildenafil verstärkt die blutdrucksenkende Wirkung von Ethanol bei gesunden Probanden mit einem maximalen Ethanolspiegel im Blut von durchschnittlich 0,08% (80 mg / dl) nicht.
Bei Patienten mit arterieller Hypertonie wurden keine Anzeichen einer Wechselwirkung von Sildenafil (in einer Dosis von 100 mg) mit Amlodipin festgestellt. Die durchschnittliche zusätzliche Blutdrucksenkung in Rückenlage beträgt 8 mm Hg. (systolisch) und 7 mmHg (diastolisch).
Die Anwendung von Sildenafil in Kombination mit blutdrucksenkenden Mitteln führt zu keinen zusätzlichen Nebenwirkungen.